Prevalencia y riesgo anual de infección tuberculosa en adolescentes de 12 a 16 años de la ciudad de Valencia. Utilidad de los nuevos métodos de inmunodiagnóstico in vitro.

INTRODUCCIÓN: La tuberculosis (TB) es un problema de salud pública, por su gran incidencia, prevalencia y mortalidad. Por ello es importante crear estrategias de control de la enfermedad, y hacer un correcto diagnóstico y tratamiento de la infección. Los países con peor infraestructura sanitaria y más pobreza, concentran más casos. Sin embargo, España tiene mayor incidencia de la esperada para su nivel de desarrollo. La evolución de las tasas en la Comunidad Valenciana, es similar a las globales de España, pero en los últimos años ha habido un aumento del número de casos en extranjeros, coincidiendo con el incremento de la inmigración. La prueba de la tuberculina (PT) se utiliza para el diagnóstico de la infección tuberculosa (IT) pero su principal limitación es la reacción cruzada con la vacuna BCG y con la infección por micobacterias no tuberculosas (MNT). Recientemente se han desarrollado técnicas in vitro (Interferon-gamma release assays, IGRAs) que cuantifican el interferon-gamma (IFN-) liberado por las células T, tras su estimulación con antígenos específicos de Mycobacterium tuberculosis. Existen dos técnicas comercializadas: QuantiFERON-TB Gold In-Tube® (QFT) (Cellestis Limited, Australia), y T-SPOT.TB® (T-SPOT) (Oxford Inmunotec, Reino Unido). Basándose en el mismo fenómeno, sería posible detectar la infección por MNT midiendo la liberación de IFN-, tras estimular con sensitinas de M. avium, aunque estos antígenos no serían específicos. MATERIAL Y MÉTODOS: Se diseñó un estudio observacional transversal, en el que la población eran los alumnos matriculados en Educación Secundaria de la ciudad de Valencia en el curso 2009-2010 (27087 alumnos). Se realizó un muestreo aleatorio por conglomerados para seleccionar a los alumnos, excluyendo los centros elitistas y de acogimiento social. Los alumnos participantes debían cumplimentar un cuestionario con datos sanitarios y sociodemográficos. Se realizó la PT en los centros de estudios con lectura a las 72 horas. Aquellos con una induración ≥5 mm se remitieron a la consulta de Neumología Pediátrica del Hospital Clínico Universitario de Valencia, donde tras practicar Rx de tórax, se realizó el diagnóstico considerando positiva una induración ≥5 mm en no vacunados, y > 15 mm en vacunados. Allí se obtuvo una muestra de sangre para realizar el test QFT, y a los que resultó negativo, se les propuso realizar T-SPOT y estimulación con Sensitinas de M. avium. Se calcularon la prevalencia de IT, y el riesgo anual de infección (RAI) por el método indirecto a partir de la prevalencia, según PT y QFT. Se realizaron análisis de las variables sanitarias y sociodemográficas, bivariante y multivariante de su asociación al estado infectado. Los resultados se compararon con otros estudios publicados, y sobre todo, con el realizado en Valencia dos años antes, en niños de 6 y 7 años, que seguía la misma metodología. RESULTADOS: De los 4450 alumnos seleccionados, participaron 2346 (52,7%). El 16,9% eran extranjeros y el 13% estaban vacunados. Se encontró mayor situación de desempleo entre los padres y madres extranjeros. Se obtuvo PT ≥5 mm en 171; tras la valoración clínico-radiológica, se clasificaron en: 18 casos de TB activa, 4 con imágenes compatibles con secuelas de una TB previa, 80 alumnos con ITL, y 69 reacciones vacunales. Utilizando este punto de corte de la PT, se diagnosticaron 37 sujetos con ITL, 6 casos de TB activa, y 4 de TB previa, que no se habrían detectado con el dintel de ≥10 mm que recomiendan las sociedades científicas pediátricas españolas para los programas de cribado. La prevalencia de IT según PT fue de 4,22% (9,15% en vacunados, y 3,59% en no vacunados) y el RAI de 0,25%. En el análisis bivariante, mostraron asociación estadísticamente significativa con estar infectado, las variables: extranjero, vacunado, haber recibido quimioprofilaxis antituberculosa, haber tenido contacto con un enfermo de TB, y que el padre se encuentre sin trabajo y sin ningún tipo de subsidio. QFT resultó positivo en 33 casos; 10 de ellos habían sido clasificados como reacciones vacunales, y fue positivo en 3 de los 17 diagnosticados de TB activa. Se realizó T-SPOT en 95 alumnos, y resultó positivo en 5 (2 de ellos habían sido catalogados de reacciones vacunales). La estimulación con sensitinas de M. avium fue positiva en 15 de los 95 a los que se realizó; todos lo positivos habían resultado negativos en T-SPOT, y 5 de ellos no habían sido vacunados. CONCLUSIONES: La prevalencia de IT y el RAI en los adolescentes de la ciudad de Valencia, es mayor que en los niños de 6-7 años; esto se justifica por una mayor tasa de inmigración desde países con alta endemia tuberculosa, y por la mayor probabilidad de exposición al bacilo tuberculoso, dada su mayor edad. Los programas de cribado y los programas de control de la TB deben centrarse en los grupos poblacionales más vulnerables a la IT. La estrategia en dos pasos (realizar en primer lugar la PT y, a continuación, un IGRA), es recomendable en población adolescente para confirmar casos dudosos y evitar tratamientos innecesarios. La estimulación in vitro con sensitinas de M. avium es una prueba con baja especificidad, pero podría justificar algunos casos de PT positiva con IGRA negativo.Tuberculosis (TB) is a major global health problem due to its high incidence, prevalence and mortality. Therefore, it is important to develop strategies to control the disease, and make a correct diagnosis and choice of treatment for the infection. Those countries with higher poverty rates and deficient in public health infrastructure notify more cases. However, despite the level of development, Spain shows a bigger incidence than expected. The evolution of rates in Valencia is similar to that in Spain but, recently, cases in foreign citizens have increased, as immigration rises. Tuberculine skin test (TST) is used to diagnose tuberculous infection (TI). However, cross reactivity with bacille Calmette-Guérin (BCG) vaccine and non-tuberculous mycobateria (NTM) sensitisation, becomes a limitation. Recently, new in vitro techniques have been developed (Interferon-gamma release assays, IGRAs) to quantify the interferon-gamma (IFN-) released by T cells, after its stimulation with M. tuberculosis specific antigens. Two techniques are available: QuantiFERON-TB Gold In-Tube® (QFT) (Cellestis Limited, Australia) and T-SPOT.TB® (T-SPOT) (Oxford Inmunotec, United Kingdom). Based on the same procedure, it could be possible to detect NTM infection measuring IFN- released after stimulating T-cells with M. avium sensitines. However, those antigens are not specific. MATERIAL AND METHODS: We designed an observational transversal study, where the study subjects were Secondary School students from Valencia capital, during the academic year 2009-2010 (a total of 27 087 students). We made random sampling to select the students, excluding elitist and social centers. A questionnaire with clinical and sociodemographic data was completed by the students and their parents. We performed TST to the students in their schools followed by a reading after 72 hours. Those with ≥5 mm induration underwent clinical and radiographic studies in the Pediatric Pneumology Unit at the Hospital Clínico Universitario de Valencia. We interpreted TST as positive if the induration was ≥5 mm without prior BCG vaccination, and > 15 mm if vaccinated. We also collected blood samples to perform QFT tests, and if the result was negative, we did T-SPOT and M. avium sensitines stimulation. We calculated the prevalence of tuberculosis infection (TI), and the annual risk of tuberculous infection (ARTI) by the use of an indirect method based on TST and QFT. We analyzed the clinical and sociodemographic data, by means of bivariate and multivariate analysis. Results were compared with other publications, and more specifically, with the study made in Valencia two years ago, on 6 to 7-year-old children, with the same methodology. RESULTS: 4450 students were invited to participate, and 2346 were accepted (52,7%). 16,9% were foreigners and 13% were vaccinated. There were more unemployed foreigner parents than Spanish ones. We obtained a PT ≥5 mm in 171 cases; after their clinical and radiological assessment, the diagnoses were: 18 cases of active TB, 4 were consistent with previous TB sequela, 80 were classified as latent tuberculosis infection (LTBI) cases, and 69 were BCG-reactors. Using that induration criteria, we detected 37 individuals with LTBI, 6 with active TB, and 4 with previous TB, that would not had been detected with the ≥10 mm cut-point recommended by the Spanish Scientific Pediatric Associations for screening programs. The prevalence of TI according to TST, was 4,22% (9,15% in vaccinated, and 3,59% in non-vaccinated), and ARTI was 0,25%. The bivariate analysis showed a statistically significant association between being infected and the following variables: being a foreigner, being vaccinated, having received antitubercular chemoprophylaxis, being in contact with an active TB patient, and having an unemployed father with no subsidy. QFT was positive in 33 cases; 10 of them had been classified as BCG-reactors, and resulted positive in 3 out of the 17 classified as active TB. T-SPOT was tested in 95 students, and was positive in 5 (2 of them classified as BCG-reactors). Stimulation with M. avium sensitines was positive in 15 out of 95; all the positives cases had a negative T-SPOT test result, and 5 were not vaccinated. DISCUSSION: Prevalence of TI and ARTI in adolescents in Valencia capital is bigger than in 6 to 7-year-old children. This is explained with the increase of immigration from TB endemic countries, and thus a higher probability of exposure to M. tuberculosis. TB screening and control programs may be focused on vulnerable population. The two-step strategy (to do TST first, and later an IGRA), is recommended in adolescents to confirm uncertain cases and avoid unnecessary treatments. The in vitro stimulation with M. avium sensitines, has low specificity, but it could be justified in some cases which have a positive TST but a negative IGRA